武汉大学学报(医学版)   2018, Vol. 39Issue (3): 502-506   DOI: 10.14188/j.1671-8852.2017.0649.
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引用本文 

李玲莉, 魏文迎, 张宁, 胡灿, 唐其柱. 心脏成纤维细胞的来源及其对心肌纤维化的作用[J]. 武汉大学学报(医学版), 2018, 39(3): 502-506. DOI: 10.14188/j.1671-8852.2017.0649.
LI Lingli, WEI Wenying, ZHANG Ning, HU Can, TANG Qizhu. Origins of Cardiac Fibroblasts and Its Effects on Myocardial Fibrosis[J]. Medical Journal of Wuhan University, 2018, 39(3): 502-506. DOI: 10.14188/j.1671-8852.2017.0649.

作者简介

李玲莉,女,1993-,医学硕士生,主要从事心肌重构的发病基础与防治研究,E-mail: 337206360@qq.com

基金项目

国家自然科学基金资助项目(编号:81470516)

通讯作者

唐其柱,男,1963-,医学博士,教授,博士生导师,主要从事心肌重构的发病基础与防治研究, E-mail: qztang@whu.edu.cn

文章历史

收稿日期:2017-07-17
心脏成纤维细胞的来源及其对心肌纤维化的作用
李玲莉 , 魏文迎 , 张宁 , 胡灿 , 唐其柱     
武汉大学人民医院心血管内科 湖北 武汉 430060
[摘要] 成纤维细胞作为主要作用细胞,通过多种来源、多种途径聚集在心脏,表型转化为肌成纤维细胞、分泌细胞外基质及生物活性因子从而引起心肌纤维化。本篇综述了生长发育过程和心肌纤维化过程中心脏成纤维细胞的来源及各型心脏相关疾病所致心肌纤维化的成纤维细胞的主要起源。
关键词心脏成纤维细胞    来源    心肌纤维化    
Origins of Cardiac Fibroblasts and Its Effects on Myocardial Fibrosis
LI Lingli, WEI Wenying, ZHANG Ning, HU Can, TANG Qizhu     
Dept. of Cardiology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China
[Abstract] As the main cells in the heart, cardiac fibroblasts, gathering through a variety of sources and ways, can switch its phenotype into myofibroblasts, then secrete extracellular matrix and bioactice factors, and induce cardiac fibrosis.In this review, we elaborate the sources of cardiac fibroblasts in the process of growth and fibrosis and the major origins of fibroblasts in various heart-related diseases that induce cardiac fibrosis.
Key words: Cardiac Fibroblasts    Origins    Cardiac Fibrosis    

心脏成纤维细胞(cardiac fibroblasts,CFs)是调节细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成和降解的主要细胞。各种疾病致心肌损伤或应激时,在多种生物活性因子的调节下,各种来源的成纤维细胞迁移至受损区域,增殖并向肌成纤维细胞的表型转化,分泌大量胶原,参与心脏损伤的修复。组织损伤修复后期,肌成纤维细胞凋亡是修复过程终止的关键,但心脏中的肌成纤维细胞耐受凋亡,持续合成ECM,心脏成纤维细胞亦持续增殖,最终导致细胞外基质过度沉积,各型胶原比例失调,尤其是Ⅰ型、Ⅲ型胶原的比例升高,排列紊乱,从而使心肌纤维化(myocardial fibrosis,MF)持续进展[1]。心肌纤维化有两种形式,反应性间质纤维化及替代性纤维化。前者多见于心脏压力负荷过重所致的心肌肥厚以及容量负荷过度的晚期,不伴有心肌细胞的丢失;而后者主要见于急性心肌缺血和扩张型心肌病等,心肌细胞坏死丢失,从而被间充质所替代。无论是反应性还是替代性纤维化,均可导致心肌舒张和(或)收缩功能障碍,从而导致心力衰竭的发生[2]。综上,成纤维细胞与心肌纤维化密切相关,明确心脏成纤维细胞在发育及各种疾病背景下的来源,以及成纤维细胞对心肌纤维化的作用,实施干预或调节,可以为治疗心肌纤维化、心力衰竭提供新思路。

1 心脏发育过程中成纤维细胞的来源

普遍认为心脏成纤维细胞在各种发育模型中的主要来源是妊娠中期心脏的上皮层,即心外膜[3]。这是在小鸡胚胎心脏中,用逆转录病毒标记心脏祖细胞时首先发现的[3]。其他细胞如周细胞、平滑肌细胞、心肌细胞乃至内皮细胞[3, 4]也来自于心外膜。

心脏瓣膜的成纤维细胞样细胞,称为瓣膜间质细胞,是心内膜在发育过程中通过内皮-间质转化而来的[5]。研究表明,在发育过程中心内膜来源的成纤维细胞也侵入心肌,尤其是室间隔部位[6]。导致心肌中存在部分内皮细胞衍生的成纤维细胞,与心外膜衍生的成纤维细胞形成互补的分布格局。

此外,右心房发现的一小部分成纤维细胞起源于神经嵴[7]。神经嵴细胞是从神经管的背侧衍生的非常异质性的群体,可发育为各种各样的谱系,包括神经细胞、黑素细胞和间充质细胞。神经嵴源性的成纤维细胞主要位于半月瓣及右心房,但在发育过程中,瓣膜中的神经嵴衍生的成纤维细胞最终被心内膜衍生的成纤维细胞所取代[8]。然而在心房心肌中的神经嵴源性成纤维细胞似乎持续存在,至少在一定程度上持续到成年[7]

综上,在心脏发育期间所形成的心脏固有成纤维细胞,大多数衍生自心外膜,形成保护性上皮层覆盖四个心室;其余较少部分来源于心内膜和心脏神经嵴,分别位于室间隔和右心房。

2 心脏病理状态下成纤维细胞的来源 2.1 固有成纤维细胞

心肌纤维化过程中的成纤维细胞绝大部分来自于发育过程中形成的固有成纤维细胞[9]。研究[9]表明,转录因子21(Transcription factor 21;Tcf21)表达于心外膜细胞,是心脏成纤维细胞发育所必需的。且Tcf21在心外膜前体细胞生长发育并转分化为固有成纤维细胞的过程中持续表达。此外,分泌性基质蛋白骨膜素(Periostin,Postn)仅在心脏内的活化成纤维细胞(即肌成纤维细胞)内表达。因此在该研究中,使用Tcf21-MerCreMer转基因小鼠和Postn-MerCreMer转基因小鼠对损伤刺激下固有成纤维细胞及肌成纤维细胞进行谱系追踪。此外,为了排除心脏中成纤维细胞其他潜在细胞来源,研究中运用相关细胞谱系的转基因小鼠进行谱系追踪,包括LysM-Cre(巨噬细胞),ckit-Cre(骨髓来源细胞),Tie2CreERT2(内皮细胞)和Myh11-CreERT2(平滑肌细胞)等小鼠遗传模型。研究结果表明,Tcf21阳性固有成纤维细胞是激活的Postn+肌成纤维细胞的主要来源,对心脏ECM产生和ECM稳定性的起关键作用,而其他谱系对心肌纤维化的贡献较小。

2.2 内皮向间质转化

内皮向间质转化(endothelial-to-mesenchymal transition,EndoMT)对心脏纤维化起着重要作用。包括主动脉结扎[10]、慢性排斥反应[10]、心肌梗死[11]、糖尿病[12]和血管紧张素诱导的心脏纤维化模型[13]以及异丙肾上腺素诱导的心脏纤维化模型[14]研究中均表明EndoMT参与心脏纤维化发生发展。

Zeisberg等首先[10]在心脏纤维化模型中观察到EndoMT的发生。作者利用主动脉缩窄术诱导小鼠心肌纤维化,然后运用内皮细胞谱系追踪评价转基因小鼠中EndoMT的发展。存在于纤维化心肌中的EndoMT衍生的成纤维细胞的比例的定量分析显示,27%至35%的成纤维细胞起源于内皮细胞[10]。Xu等人[15]检查了心脏移植患者处于心衰终末期心室肌组织中各种EndoMT相关基因的表达,显示内皮-间质转化相关基因的mRNA水平表达显著增加,如Snail(增加6倍),Slug(增加5倍),Twist(增加10倍)。Charytan等[16]对与慢性肾脏疾病相关的心脏纤维化患者的心肌组织进行了免疫荧光和基因表达分析,结果显示心肌组织中约17%的成纤维细胞/肌成纤维细胞是来源于EndoMT。心肌梗死后心肌纤维化及糖尿病心肌纤维化的研究[17]也证实了上述研究结果,表明EndoMT是心脏纤维化的发生发展的重要因素。

2.3 循环纤维细胞

循环纤维细胞可进一步分化为成纤维细胞和脂肪细胞,且同时表达造血细胞和间充质细胞标记,如CD34,CD45, α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和Ⅰ型胶原蛋白(Collagen-Ⅰ)[18]。循环纤维细胞分泌ECM促进肺纤维化和肾纤维化已被广泛报道,最近研究显示循环纤维细胞在心脏纤维化中也起重要作用。当发生心脏缺血、高血压、心力衰竭和房颤时,循环纤维细胞在心脏中的数量显著增加,比较老年人心脏与年轻个体心脏时,也得到类似的结果[19]。上述结果提示循环纤维细胞可以是心肌纤维化的潜在治疗靶点。

循环纤维细胞可产生各种细胞因子,如肿瘤坏死因子、血小板源性生长因子、转化生长因子-β1、巨噬细胞集落刺激因子和基质金属蛋白酶,这些细胞因子可反过来作用于循环纤维细胞,促进其增殖与分化。循环纤维细胞被认为是成纤维细胞/肌成纤维细胞的前体细胞,一旦转变成成纤维细胞/肌成纤维细胞,其产生ECM的能力大大增强[20]。在这个过程中,循环纤维细胞将失去其固有分子标志CD34和CD45的表达,并表达肌成纤维细胞标记物α-SMA。循环纤维细胞转变为成纤维细胞可以在体外培养时自发发生,当加入细胞因子如内皮素-1(endothelin-1,ET-1),转化生长因子-β1和结缔组织生长因子到培养基中时,循环纤维细胞增殖与分化过程会加强[21]

然而,这些研究忽视了心脏发育异质性。上述研究中成纤维细胞的检测使用成纤维细胞特异性蛋白1(fibroblast specific protein 1,FSP1)和α-SMA用于标记成纤维细胞,这些标记是存在一定局限性的。例如,FSP1是被广泛用于纤维细胞标记,但多个研究已经显示了FSP1与成纤维细胞相比,与免疫细胞更为相关[14, 15]。因此当FSP1标记免疫细胞时,不应将其用作造血源性成纤维细胞的标记物。

2.4 骨髓祖细胞及单核细胞

组织纤维化过程中组织成纤维细胞也可以来源于骨髓[22]。将表达绿色荧光蛋白(green fluorescent protein,GFP)的转基因小鼠的骨髓移植至野生型小鼠体内,并且通过肿瘤植入、切除伤口和博来霉素给药等方式诱导纤维化病变。发现即使在非纤维化的皮肤和肺部也能发现一部分GFP阳性(GFP+)成纤维细胞。肿瘤植入和切除伤口后GFP+成纤维细胞比例显着增加,而博莱霉素给药后则不显着升高。并且纤维化病变中几乎所有GFP+成纤维细胞均表达Collagen-Ⅰ,表明骨髓来源的成纤维细胞参与组织纤维化。不同病变中的GFP+成纤维细胞不同程度的表达CD45,Thy-1和α-SMA。研究表明,骨髓来源的成纤维细胞在体内表达了几种成纤维细胞标志物,并且可以有效地进入到损伤刺激物引起的纤维化病变中。然而,招募频率的程度可能取决于组织微环境。因而骨髓祖细胞均对不同疾病背景下的心肌纤维化起着或多或少的作用,具体作用的大小需要更全面、更严谨的成纤维细胞标记后进行研究。

单核细胞也是纤维化过程中成纤维细胞的潜在来源[23]。梗死心肌组织中的成纤维细胞表达单核细胞标记物CD45、CD11b和肌成纤维细胞标记物α-SMA。此外,抑制单核细胞募集后,发现心肌梗死后重构过程中的成纤维细胞数量减少。

3 成纤维细胞与各种疾病的心肌纤维化 3.1 压力负荷介导的心肌纤维化

使用成纤维细胞标记Cre和Collagen1α1-GFP,发现压力超负荷后,成纤维细胞不是衍生自造血细胞或EndoMT,相反,压力负荷促进了两个固有的成纤维细胞谱系的活化和扩增,即上述提及的成长发育过程中的心外膜及心内膜来源的固有成纤维细胞[6]。一直以来EndoMT和骨髓来源的成纤维细胞是普遍认可的心肌纤维化治疗的靶点,也许该研究结果能促使治疗靶点转移至对心脏固有成纤维细胞的调控上。该研究中,Moore-Morris[6]等人重新审视了心脏成纤维细胞的起源。根据Collagen1α1-GFP和PDGFR-α的强大标记能力进行谱系追踪实验,它们能特异性地共表达于成纤维细胞,显示了压力超负荷时,成纤维细胞的聚集是由两种固有的成纤维细胞所引起的,即心外膜来源的以及心内膜来源的。

也有报道[10]称应对压力负荷时,EndoMT和募集的血液循环中的纤维细胞能产生大量的心脏成纤维细胞。研究中所证实的成纤维细胞来自于EndoMT的证据是基于使用谱系追踪的结果,使用Tie1-Cre标记内皮和免疫谱系,以及使用FSP1作为成纤维细胞的标志物[10]。这项研究声称在压力超负荷中,通过Tie1-Cre系列追踪的FSP+细胞主要来源于EndoMT。正如前文所说,使用的成纤维细胞的标记特异性不强或者并不能系统地存在于心脏成纤维细胞中,如相比成纤维细胞,FSP1更容易表达于CD45+免疫细胞,因此在免疫细胞存在的条件下,使用谱系追踪FSP+的细胞,并不能可靠证实EndoMT, 尤其实在涉及炎症的情况下,免疫细胞聚集浸润,干扰更不可排除。因此FSP1等使用的局限性促使该研究或可将治疗靶点的重心由先前公认的EndoMT等转移至对长期以来一直被忽视的对心脏固有成纤维细胞的活化、增殖上来,这是一大创新与突破,但仍有赖于大量研究探讨。

3.2 糖尿病心肌纤维化

研究[12]表明糖尿病患者血浆ET-1的持续高水平与心肌纤维化的发展关系密切,然而,潜在的机制仍然不清。因此,Widyantoro等假设ET-1可能通过内皮-间质转化这一机制作用于糖尿病心脏,从而导致心肌纤维化。使用野生型小鼠及ET-1基因敲除鼠,在诱导出糖尿病后的8,24,36周检测相关参数。野生型小鼠中ET-1持续表达,导致线粒体破裂,胶原纤维排列紊乱,产生超氧化物,并出现心脏微血管的损害,心脏血管内皮生长因子表达减少,ET-1通过EndoMT进一步导致了心脏纤维化和心力衰竭。而ET-1敲除后的小鼠,上述过程得到了改善,这种改善是通过抑制转化生长因子-β诱导的EndoMT导致的。这些结果表明糖尿病诱发的心脏纤维化与来自内皮细胞的成纤维细胞的出现相关,并且这种内皮-间质转化过程是受ET-1刺激。靶向治疗内皮细胞衍生的ET-1以及抑制EndoMT可能有益于预防糖尿病心肌病。

此外,新近还有研究[24]探讨2型糖尿病的大鼠模型中,心脏成纤维细胞的功能是否发生改变。Fowlkes等人从14周龄的糖尿病大鼠心脏中分离提取出成纤维细胞,检测成纤维细胞重塑三维胶原蛋白基质,胶原蛋白的黏附、迁移增殖能力以及与胶原相关的基因表达变化。发现来自糖尿病动物心脏的成纤维细胞显示出更大的合成胶原蛋白的能力,且细胞的收缩行为增强,这与α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原的表达升高相关,提示糖尿病成纤维细胞表型分化为即成纤维细胞。识别且干预成纤维细胞的表型分化亦可为治疗糖尿病纤维化提供靶点。

3.3 心肌梗死后心肌纤维化

冠状动脉缺血20-30 min足以造成心肌细胞不可逆转的损伤,相比之下,间质性非心肌细胞对缺血性损伤的敏感性低。因为间质细胞抵抗缺血,并且其在心脏间质中的分布广泛,因此间质细胞成为潜在的促炎因子来源,引发炎症反应。成纤维细胞即心脏间质细胞之一,所占比例很大。在梗死愈合的早期阶段,成纤维细胞成为促炎细胞,激活炎症细胞,产生细胞因子、趋化因子和蛋白酶。在愈合期的增殖阶段,成纤维细胞成为主要细胞类型并发生表型变化。大量的实验研究提供心肌梗死中心脏成纤维细胞的几种不同来源。固有的间质成纤维细胞经历增殖和激活,释放生长因子并转分化为肌成纤维细胞。造血祖细胞和内皮细胞也被提出作为潜在的重要来源。在一个小鼠模型中,由短暂的重复性缺血再灌注引起的心脏间质纤维化,已经记录到了造血起源的成纤维细胞祖细胞的募集[25]。在梗死模型中,使用骨髓移植进行实验,使用GFP标记后,显示出许多骨髓衍生的浸润成纤维细胞[11]。使用Tie1Cre;R26RstoplacZ小鼠,并用LacZ和FSP-1-GFP标记成纤维细胞,证实了成纤维细胞来自于内皮细胞的转化[10]。不过,因为FSP-1不是特异性成纤维细胞标记物,在巨噬细胞和内皮细胞也大量表达,这些发现使得内皮细胞起源的成纤维细胞证据并不确凿。周细胞、平滑肌细胞和心外膜间皮细胞亦可作为成纤维细胞的替代来源。然而,他们在心脏梗死损伤中的贡献并不大。基于上述考虑,心梗后,固有的成纤维细胞可能是最重要的来源。

由于成纤维细胞的含量丰富,可塑性及分泌能力强,因此是作为心肌损伤愈合的关键效应细胞,但其也是心肌纤维化的作用细胞。明确成纤维细胞的来源,让其在该产生时产生,该降解时降解,让其既能修复损伤,又不导致过度纤维化,从而避免引起心功能障碍,一直我们科研人员所致力的目标。遗憾的是,我们理解它们来源时,缺乏可靠和特异性成纤维细胞标志物。了解梗死后成纤维细胞激活的途径将加强我们对成纤维细胞在心脏重构中的作用的了解,更可能制定有效的治疗靶点。

4 总结与展望

大量研究已经注意到心脏内活化成纤维细胞之间的异质性。除固有成纤维细胞外,许多类型细胞如内皮细胞、循环中纤维细胞、骨髓祖细胞、单核细胞在损伤刺激下均可转变为成纤维细胞,然而,不同疾病背景下心脏内活化的成纤维细胞的细胞起源仍然不确定,部分原因是缺乏可靠的标记物及谱系追踪来定义细胞谱系。随着生物技术的发展,更可靠更具特异性的成纤维细胞标记物将应用于研究中,或许又有新的发现。

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