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《药物化学》封面报道离子通道调节剂研究新成果

发布时间:2017-06-15  作者:  浏览:249次

6月8日,药物化学领域著名期刊《药物化学》(Journal of Medicinal Chemistry)在线发表了我院洪学传教授课题组的钙离子通道调节剂研究新成果。论文题为“高活性瞬时受体电位阳离子通道TRPC 3/6/7激动剂吡唑并嘧啶”(Pyrazolopyrimidines as Potent Stimulators for Transient Receptor  Potential Canonical 3/6/7 Channels,J. Med. Chem., 2017, 60(11),4680-4692. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00304),并因其新颖出色的研究内容而被选为当期封面文章。博士生瞿春容、丁明敏为共同第一作者,洪学传教授为通讯作者。该研究得到国家自然科学基金和国家自然基金委重大项目等的资助。

TRPC通道是一种非选择性的阳离子通道,在体内多种组织和器官中均有分布,TRPC3/6/7的过表达与肿瘤的发生发展、心血管疾病、神经系统疾病、心脏疾病等密切相关。TRPC3/6/7通道特异性的调节剂是深入研究TRPC离子通道药理学和药效学性质十分重要的工具,目前有关TRPC3/6/7通道的高选择性小分子激动剂或抑制剂报道很少,也是该领域发展的瓶颈。该研究是通过细胞水平的高通量筛选,得到TRPC3/6/7激动剂先导化合物,经过一系列的结构改造及膜电位荧光成像、全细胞电压钳记录和钙荧光成像等系统研究,筛选出了4个具有吡唑并嘧啶骨架的高活性高选择性的TRPC3/6/7激动剂,尤其化合物4n对TRPC3的激动活性高(EC50 = 19±2 nM);而且选择性好,对其它TRP通道TRPC4/5、TRPV1/3/4、TRPM5/8等均无活性,对与TRPC3亲源关系特别近的TRPC6/7的选择性也在5倍以上。研究还发现,这类通道激动剂具有崭新的作用机制,直接作用于离子通道。这一重要进展为深入研究TRPC通道相关生理功能提供了十分有利的药理学工具,有望为TRPC更多功能的揭示打开一个全新的局面。




图注:化合物4m-4p激动HEK293细胞表达的TRPC3 通道。胞外含有 0.5 mM Ca2+. (A) 胞外溶液含有2 mM Ca2+时,化合物4o 未能引起TRPC3细胞的膜去极化(A1) 和 [Ca2+]i 升高 (A2) 。(B) (C) 胞外溶液含有0.5 mM Ca2+时不同浓度的4o (B)和4n (C)诱导的TRPC3细胞中典型的膜势能去极化的变化曲线  (D) 在胞外钙池浓度为0.5 mM Ca2+时化合物4m-4p诱发的TRPC3细胞去极化效应的结合结果 (E) 在胞外钙池浓度为0.5 mM Ca2+时化合物4o (10 µM) 对TRPC3电流的响应趋势。右图为4o诱发的I-V曲线。

洪学传教授课题组一直致力于分子影像新材料和非选择性阳离子通道方面的研究工作,离子通道相关研究成果已发表在Bioorg. Med. Chem. (2013, 21, 4218–4224)、Br. J. Pharm. (2015, 172 (14): 3495-3509)等期刊上。


论文链接:http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.7b00304

(本文转载自武汉大学药学院)